หลังจากปลดประจำการ จอห์น แรมโบ้ (ซิลเวสเตอร์ สตอลโลน) อาศัยอยู่อย่างสันโดษทางภาคเหนือของประเทศไทย โดยทำงานอยู่บนเรือบด ที่ล่องอยู่ในแม่น้ำสาละวินแถบชายแดนไทย-พม่า จนกระทั่งตัวแทนของกลุ่มมิชชันนารี่ ต้องการไกด์แม่น้ำชาวอเมริกันในการนำทาง เพื่อนำยาและเครื่องอุปโภค บริโภค ไปมอบให้กับค่ายอพยพ แรมโบ้จึงได้รับการติดต่อให้ทำหน้าที่นี้ เขาปฏิเสธในตอนแรก แต่สุดท้ายก็ยอมนำกลุ่มมิชชันนารี่ไปส่ง ไม่ถึงสองอาทิตย์ต่อมา เขาได้รู้ว่ากลุ่มมิชชันนารี่กลุ่มนั้นไม่ได้เดินทางกลับมา บาทหลวงอาร์เธอร์ มาร์ช จึงจ้างกลุ่มทหารรับจ้างเพื่อให้ช่วยเหลือในเหตุการณ์ครั้งนี้ แรมโบ้ตัดสินใจที่จะเป็นผู้นำทางทหารรับจ้างเหล่านั้นล่องไปตามแม่น้ำเพื่อช่วยเหลือผู้บริสุทธิ์ และนั่นคือจุดเริ่มต้นของการก้าวเข้าสู่สงครามการฆ่าอีกครั้ง